INSA Lyon

La maladie d'Alzheimer est la plus fréquente des démences dans la population sénescente. Elle toucherait
environ 10 millions de personnes dans le monde et ce nombre atteindrait 45 millions en 2050 selon l'OMS. Il s'agit
d'une maladie neurodégénérative caractérisée par une perte progressive de la mémoire et des facultés
cognitives, une désorientation spatiale et des changements de comportement. Le facteur de risque génétique
principal est l'allèle 4 du gène APOE (APOE4). Les caractéristiques pathologiques de cette maladie incluent la
présence de plaques d'amyloïdes d'Abeta (Aß) extracellulaires et d'enchevêtrements neuro-fibrillaires
intracellulaires entraînant progressivement un dysfonctionnement des neurones cholinergiques et leur mort
fonctionnelle ainsi qu'une diminution de la captation de glucose par le cerveau. Le pyruvate dérivé du glucose est
une source principale d'acétyl-CoA dans toutes les cellules cérébrales via l'action du complexe pyruvate
déshydrogénase. Les neurones cholinergiques utilisent l'acétyl-CoA pour la production d'énergie et pour la
synthèse d'acétylcholine (ACh), le neurotransmetteur principal du cerveau, par utilisation de choline et action de la
choline acétyl-transférase. La signalisation cholinergique, importante pour la cognition, est progressivement
perdue chez les malades d'Alzheimer. Une corrélation étroite a été démontrée entre l'intensité du déficit
cholinergique et la sévérité des troubles intellectuels [1]. Les patients porteurs de l'APOE4 présentent aussi une
forte corrélation entre la suppression des activités pyruvate déshydrogénase et choline acétyl-transférase dans le
cortex cérébral et l'importance des déficits cognitifs. Il est à noter que la concentration d'ACh est beaucoup plus
basse dans le cerveau des personnes âgées que chez des personnes plus jeunes avant même le début de la
maladie. L'ACh est impliquée dans diverses fonctions essentielles favorisant la neuro-plasticité. La majorité des
médicaments utilisés en clinique pour le traitement de la maladie d'Alzheimer inhibent l'acétylcholinestérase afin
d'augmenter les taux d'ACh. Cependant, ces médicaments n'offrent qu'un traitement symptomatique et la toxicité
de certains d'entre eux a entraîné leur retrait. Les neurones cholinergiques utilisent la choline non seulement pour
la synthèse d'ACh mais aussi pour celle des phosphatidylcholines membranaires. Une diminution importante
(jusqu'à 50%) des concentrations de choline libre a été observée dans les cerveaux de patients d'Alzheimer [2].
Si l'altération des phosphatidylcholines a été rapportée chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer et
chez des modèles animaux transgéniques de cette pathologie [3], ces observations ont été souvent
inconsistantes. Cela peut refléter les réponses métaboliques transitoires qui se produisent probablement de
manière progressive et dépendante du degré de neuro-dégénérescence. En plus de la neuro-modulation
cholinergique, le second axe de recherche particulièrement intéressant dans la compréhension de la maladie
d'Alzheimer est la neuro-protection contre le peptide Aß. L'accumulation d'Aß a été longtemps considérée comme
le facteur clé déclenchant la maladie. Cependant, le degré de déficience cognitive est davantage corrélé à la
perte de neurones cholinergiques et l'altération du métabolisme oxydatif qu'à l'accumulation d'Aß dans les
cerveaux atteints de maladie d'Alzheimer [4]. De plus, les essais cliniques ciblant uniquement ces agrégats n'ont
pas connu le succès espéré. Les études récentes suggèrent que l'accumulation d'Aß pourrait être davantage un
biomarqueur qu'un facteur causal de la pathologie. Cependant, cela n'exclut pas la possibilité que son
accumulation puisse, à un stade avancé de la maladie, déclencher un cercle vicieux de neuro-dégénération
aggravant les symptômes

 

 

 

Visuel: 
Partenaires: 
Laboratoires: 
Dates projet: 
02/2021 - 10/2025
Financement: 
Contact: 
nathalie.bernoud-hubac@insa-lyon.f
Coordinateur: 
INSA LYON
Responsable INSA: 
Nathalie Bernoud-Hubac
Sous-Titre: 
Système cholinergique et pathologie Aß: quels sont les facteurs clés dans la maladie d'Alzheimer?
Montant global du projet: 
33000' €'
Chapo: 
Proposition d'une nouvelle stratégie thérapeutique.