Détection et description de points clés par apprentissage en vue d'un recalage à grande échelle

Doctorant : Nicolas LOISEAU

Laboratoire INSA : CREATIS
Ecole doctorale : ED160 EEA

Les hôpitaux génèrent de plus en plus d'images médicales en 3D. Ces volumes nécessitent un recalage automatique, en vue d'être analyser de manière systématique et à grande échelle. Les points clés sont utilisés pour réduire la durée et la mémoire nécessaire à ce recalage et peuvent être détectés et décrits à l'aide de différentes méthodes classiques, mais également à l'aide de réseaux neuronaux, comme cela a été démontré de nombreuses fois en 2D. Cette thèse présente les résultats et les discussions sur les méthodes de détection et de description de points clés à l'aide de réseaux neuronaux 3D. Deux types de réseaux ont été étudiés pour détecter et/ou décrire des points caractéristiques dans des images médicales 3D. Les premiers réseaux étudiés permettent de décrire les zones entourant directement les points clés, tandis que les seconds effectuent les deux étapes de détection et de description des points clés en une seule fois.

Carino Gurjao est un jeune diplômé de « BIM », le parcours bio-informatique et modélisation du département biosciences de l’INSA Lyon. S’il fallait illustrer son entrée dans le monde de la recherche, l’onomatopée ferait plutôt « boom ». À 27 ans, au sein d’Harvard Medical School, Carino vient de démontrer un lien biologique entre alimentation fortement carnée et cancer colorectal. Pour le biologiste-informaticien, c’est un rêve d’enfant qui prend forme. Pour les patients et médecins, c’est un espoir de plus pour prévenir la deuxième cause de décès par cancer en France. 

On a beaucoup parlé de vous dans la presse française ces derniers temps, et pour cause : vous venez de mettre en évidence le lien biologique entre consommation de viande rouge et cancer. Qu’est-ce que cela signifie ? 
Depuis trois ans, j’essaie de comprendre les « empreintes mutationnelles », ces signatures de mutation causées par les cancers, visibles sur l’ADN. Il peut y avoir plusieurs facteurs à ces mutations : le tabagisme, les rayons UV, le surpoids des patients… On suspectait depuis longtemps que la consommation excessive de viande rouge pouvait causer des mutations. L’article que nous venons de publier porte sur la découverte d’une nouvelle empreinte mutationnelle qui est associée à une alimentation fortement carnée.  

Effectivement, l’OMS a classé la viande rouge « cancérogène » depuis 2015, pourtant aucune preuve biologique n’avait pu être faite jusqu’alors. Quelles pistes avez-vous explorées ?
Concrètement, j’analyse l’ADN des patients et le mets en relation avec leurs habitudes de vie. Le laboratoire au sein duquel je travaille peut compter sur une gigantesque base de données patients établie depuis 50 ans. Nous avons identifié plusieurs empreintes mutationnelles dont une qui est plus abondante chez ceux qui mangent plus de viande. Et nos analyses ont trouvé que l’empreinte génétique était plus importante chez ceux qui mangent plus de viande transformée. Nous avons aussi analysé d’autres facteurs tels que les viandes blanches, l’alcool et l’indice de masse corporelle, mais ils n'influent pas sur l’abondance de l’empreinte mutationnelle. Ce résultat suggère que cette empreinte est particulièrement influencée par la consommation de viande rouge.

Vous n’êtes pas encore tout à fait docteur et vous venez de faire une découverte importante. Êtes-vous fier ? 
Ici, à Boston, tout le monde trouve des trucs géniaux. En fait, je me suis surtout dit « je suis au même niveau que les autres ». Je crois que l’on n’a jamais vraiment le temps de réaliser que l’on vient de faire une découverte importante, car les résultats obtenus font souvent émerger beaucoup de questionnements supplémentaires. Je ne me lève jamais le matin en me disant « je vais guérir le cancer ». Si j’amène ma petite brique à l’édifice, c’est déjà très bien. Mais ce qui me fait lever le matin, c’est la curiosité et l’espoir de comprendre un mécanisme. Ça, c’est excitant. Je ne pense pas être fier, mais juste reconnaissant de pouvoir travailler sur ce qui me fascine depuis longtemps. La cancérologie est un domaine complexe qui nécessite beaucoup d’expertises différentes : au quotidien, je travaille avec des statisticiens, des physiciens, des immunologues, des médecins… Je suis très reconnaissant de la formation que j’ai reçue à l’INSA et qui me permet de comprendre mes collègues, même si je ne suis pas un spécialiste de leur domaine. Ce genre de profil « couteau-suisse » ne se trouve pas vraiment aux États-Unis, ni en France d’ailleurs. 

En parlant de vos collègues, racontez-nous l’ambiance au sein de votre laboratoire. Vous faites tout de même partie d’une équipe adossée à deux des universités les plus prestigieuses du monde, le MIT et Harvard.
Je dirais que c’est une ambiance très collaborative. La plupart du temps, je travaille avec des gens d’un autre domaine que le mien, la biologie computationnelle. Si j’aime la vie de chercheur, c’est parce qu’on peut choisir les personnes avec qui on travaille d’une certaine façon. J’avoue qu’au début, je m’attendais à ne pas me sentir à ma place, mais finalement, c’est très bienveillant. Chacun travaille beaucoup, et avec le temps, je m’aperçois que nous avons toutes et tous le même syndrome de l’imposteur. Le travail d’équipe rend tout beaucoup plus plaisant, surtout lorsque tout le monde est enthousiaste sur le sujet. Et la recherche avance plus vite quand elle est faite à plusieurs ! 

 
Harvard Medical School

Pourtant, la recherche contre le cancer semble fastidieuse, surtout lorsque l’on se place du côté des patients. Comment le chercheur que vous-êtes voit-il cela ? 
C’est vrai qu’il y a souvent cette impression de surplace, mais lorsque l’on regarde les chiffres, il y a beaucoup de cancers avec maintenant 20 % ou 30 % de chance de guérison. Il ne faut pas oublier qu’il y a quelques années, le diagnostic d’un cancer était souvent une peine de mort. J’ai appris que le cancer n’était pas une maladie, mais plusieurs pathologies très différentes. Peut-être que j’ai trop le nez dedans, mais j’ai beaucoup d’espoir. Là où j’étais intrigué par l’aspect aléatoire de ces pathologies, j’ai découvert que la cancérologie est un métier de précision : aujourd’hui, il n’est plus question de faire des médications contre une maladie, mais bien pour un individu et ses particularités.   
 
Êtes-vous un chercheur-né ?
Ma mère a retrouvé une rédaction que j’avais écrite quand j’avais six ans. Je disais vouloir « devenir biologiste » pour comprendre « comment certains lézards marchent sur l’eau ». Du peu que je me souvienne, je pense avoir toujours eu un intérêt pour la biologie, au sens de « vie » : les animaux, les hommes et les plantes. En tous les cas, je suis venu à l’INSA pour la filière BIM très orientée vers la recherche, et je me suis essayé à plusieurs domaines et secteurs. Mais il semblerait que ce soit la cancéro qui m’ait trouvé ! Après la présentation de ma thèse au mois de novembre à Paris, je compte rejoindre Columbia University. Il y a un angle de recherche qui me tente beaucoup : l’influence de l’origine ethnique des patients sur les cancers. Notamment pour le cancer colorectal, l'ethnicité semble influer sur le taux d’incidence et la mortalité et ces disparités ne sont pas explicables uniquement par les différences sociales ou leurs moyens financiers. Il y a beaucoup d’hypothèses à creuser : est-ce dû au régime alimentaire, une différence génétique, à une flore intestinale différente… Ça risque d’être passionnant ! In fine, j’aimerais vraiment rester dans le monde académique, mais ici il y a peu de place en tant que professeur d’université. Il faudra être patient. 

« Boum-boum. Boum-boum ». Il est certainement l’organe le plus symbolique du corps humain : imprimé sur les cartes de Saint-Valentin, dessiné avec les doigts pour dire son amour à sa moitié derrière une vitre ou même, gravé au compas sur une table de classe, la réalité biologique du cœur est pourtant un peu moins tendre. À peine plus grand que la taille d’un poing fermé, il structure une anatomie extrêmement complexe. Parmi les nombreux éléments qui le compose : la valve mitrale qui impose un sens unique à la circulation sanguine et peut se trouver endommagée avec le temps et conduire à une dégradation progressive de la fonction cardiaque. 
Daniel Grinberg est chirurgien cardiaque à l’hôpital Louis Pradel de Bron (HCL), et a récemment soutenu une thèse à l’INSA Lyon. En collaboration avec le laboratoires LGEF¹, l’hôpital Mount Sinaï à New York, et son équipe hospitalière au CHU de Lyon, il travaille à l’élaboration d’un outil d’aide au chirurgien pour faciliter les chirurgies valvulaires mitrales et les rendre plus efficaces. Immersion au cœur de la machine.
 

La valve en bandoulière
La valve mitrale est l’une des quatre valves séparant les cavités cardiaques qui composent le cœur. Comme un clapet, elle guide le sang, l’empêchant de revenir en arrière. « La valve mitrale se situe entre l’oreillette gauche et le ventricule gauche. Elle ressemble et fonctionne comme un double parachute : quand le cœur se contracte, le sang s’engouffre dans la voilure et les parachutes se gonflent jusqu’à se toucher. C’est ce contact qui forme le clapet antiretour et assure la circulation sanguine et ce, 2 milliards de fois au cours d’une vie humaine ! Dès lors qu’un élément des parachutes est abimé (la voilure, appelée ici « valvule » ou les fils tracteurs, appelés ici « cordages »), la valve mitrale n’assure plus son rôle et le cœur fatigue. Quand la mécanique ne fonctionne plus, il faut opérer, pour au mieux réparer la valve ou bien la remplacer par une prothèse », explique le docteur Grinberg, du service de chirurgie cardiaque adulte à l’hôpital Louis Pradel. 

En France, près de 7000 chirurgies valvulaires mitrales sont réalisées chaque année. En cause de la dégénérescence de cet élément : le temps et l’âge. Plusieurs symptômes peuvent être associés à une mauvaise étanchéité de l’orifice mitral. « En matière d’insuffisance mitrale, il existe des traitements pour diminuer les symptômes, mais seule la chirurgie peut résoudre le fond du problème. Cette chirurgie est difficile car nous ne sommes pas en mesure d’évaluer en direct ce qu’il se passe physiquement dans le coeur pendant une opération. Par exemple, lorsque l’on effectue une réparation, on arrête le cœur : il est mou et vide de sang, alors lorsqu’il est remis en route, il se peut que cette réparation ne fonctionne pas aussi bien qu’elle devrait. Il n’existe pas de système à 100% fiable et certains patients reviennent nous voir des semaines, des mois ou des années après l’intervention pour une récidive de fuite. Nous avons donc cherché à développer des outils permettant d’évaluer les changements physiques survenants pendant la chirurgie, qui pourraient nous aider à éviter les récidives », ajoute le docteur. 

La rencontre avec le laboratoire LGEF : « It’s a crush ! »  
En 2015, lorsque le Dr. Daniel Grinberg et le Pf. Jean-François Obadia viennent frapper à la porte des laboratoires de l’INSA Lyon, ils travaillent déjà à remplacer les cordages rompus par des cordages artificiels en Gore Tex, sans même arrêter le cœur grâce au dispositif NeoChord DS1000^®️. « C’est entre deux chirurgies et autour de quelques sandwichs que nous avons fait connaissance avec Pierre-Jean Cottinet, enseignant-chercheur à l’INSA Lyon et au LGEF, qui est par la suite devenu mon ami et mon directeur de thèse. Nous avons amené la première problématique : comment mesurer la tension qui s’exerce sur ces cordages artificiels pendant l’opération ? Cette question n’a été que la première d’une longue série », poursuit Daniel.  

De fil en aiguille, les médecins et les chercheurs de l’INSA Lyon parviennent à développer un banc d’essai : c’est la première fois qu’il est possible de mesurer chez l’homme, à cœur battant et pendant une opération chirurgicale, la tension exercée sur les cordages mitraux. Le banc d’essai développé, désormais breveté², a fait l’objet de différentes publications scientifiques et salué par les experts du domaine. Mais les chercheurs et médecins ne s’arrêtent pas là. « Les données récoltées par notre banc d’essai étaient totalement inédites et nous ont permis de mieux comprendre les maladies mitrales et les conséquences de la chirurgie. Mais après ces observations faites, il s’agissait de les comprendre. Nous avons débuté une collaboration avec des laboratoires spécialisés en imagerie médicale et en simulation numérique dont le laboratoire CREATIS³, pour créer et optimiser des modèles de « cœur numérique » et ainsi, essayer de comprendre les facteurs influençant la tension des cordages. Nous sommes encore en train de travailler sur le phénomène à travers un projet ANR intitulé ‘SIMR’. »

Le cœur à l’ouvrage
Parmi les autres paramètres capables d’influencer la qualité de l’étanchéité de la valve mitrale, il y a la coaptation, qui correspond à la force de contact entre les deux parachutes composant la valve. « La coaptation est la force que ces deux valvules ont à se fermer l’une contre l’autre et cette force conditionne l’étanchéité de la valve. C’est le sujet du second outil que nous avons développé et breveté pendant mon travail de thèse au LGEF. Nous voulons que cet outil puisse d’une part nous aider à comprendre les maladies et les conséquences de la chirurgie mitrale, et d’autre part, en faire un appareil qui permette d’assister le chirurgien pendant son intervention », poursuit-il. 

Dans le cadre de sa thèse, Daniel Grinberg s’est envolé pour New York, à l’hôpital du Mont Sinaï. « Au sein de cet hôpital, que l’on peut considérer comme le ‘temple’ de la valve mitrale, nous avons réussi à jeter les bases d’une première version de l’outil, avec des tests in-vivo et ex-vivo sur des cœurs de porcs. Depuis mon retour en France, nous avons avancé sur l’amélioration de l’outil qui permet désormais de mesurer les forces de coaptation directement sur un cathéter, pendant des interventions à cœur battant. C’est une vraie avancée pour la chirurgie mini-invasive », se réjouit le médecin. 

Aujourd’hui, les nombreux scientifiques engagés dans ces deux projets poursuivent leurs recherches. Grâce à des liens renforcés entre les laboratoires de l’INSA Lyon, les Hospices Civils de Lyon et l’hôpital new yorkais, Daniel Grinberg a bon espoir de voir un appareil apparaître dans les prochaines années. « En tant que médecin, je me dois de garder les pieds sur terre et ne pas vendre de la poudre de perlimpinpin. Il reste encore beaucoup de travail avant de pouvoir fournir aux chirurgiens cardiaques et aux cardiologues, un outil utile, efficace et règlementaire pour rendre les interventions sur les valves mitrales plus sûres. Mais il est certain que les résultats de ces travaux sont déjà prometteurs et inédits dans le domaine de la médecine valvulaire mitrale », conclut-il.

Le développement du banc d’essai de mesure de la tension exercée sur les cordages artificiels au cours des procédures NeoChord^®️ avait bénéficié en 2019 du soutien d'INSAVALOR, via un BQI (bonus qualité innovation). Ce dispositif a été un appui à ce projet innovant en permettant de faire la « preuve du concept » pendant un an.

¹ LGEF : Laboratoire de Génie Électrique et Ferroélectricité (INSA Lyon)
² EP18157633 – INSA Lyon/Université Lyon1/Hospices Civils de Lyon – dépôt via la SATT Pulsalys
³ Centre de recherche en Acquisition et Traitement d’Images pour la Santé (INSA Lyon/Lyon1/UJM)
⁴ L’Agence Nationale de la Recherche finance la recherche publique et la recherche partenariale en France


 

Les initiatives de dons avaient rapidement émergé, avant même que le confinement soit annoncé. Masques, blouses ou gants : les laboratoires ont spontanément fait état de leurs stocks pour distribuer leur matériel de protection individuelle aux personnels hospitaliers, démunis face à la pénurie de matériel indispensable à leur protection contre le Covid-19.

Depuis les laboratoires de recherche…
Laurent Kodjikian et Xavier Armoiry, praticiens hospitaliers et chercheurs au laboratoire MATEIS¹, avaient tiré la sonnette d’alarme bien avant le début du confinement. « La lutte sanitaire n’en est qu’à ses balbutiements et nous sommes déjà en pénurie de certains matériels de protections individuelles médicales dans nos hôpitaux respectifs », avait prévenu Laurent. Rapidement, l’équipe du laboratoire de recherche s’est organisée pour fournir à l’Hôpital de la Croix-Rousse, en première ligne pour le combat contre le Covid-19, des masques, des gants, des blouses à usage unique et des sur-manches. « Ce sont des équipements que nous utilisons régulièrement au cours de nos manipulations en laboratoire. Nous ne pouvions pas rester sans rien faire face au tsunami qui s’annonçait », explique Jérôme Chevalier, chercheur et enseignant au département Sciences et Génie des Matériaux. L’initiative de collecte s’est organisée très rapidement pour faire face à l’urgence du besoin en matériel. « Cette collecte a rapidement pris de l’ampleur, avec la participation de laboratoires de la fédération INGELYSE et du Carnot Ingénierie@Lyon. C’est rapidement devenu un élan collectif impliquant plusieurs laboratoires et établissements », ajoute Jérôme.

…jusqu’au département FIMI,
L’élan de solidarité a soufflé jusqu’au département FIMI² où deux techniciens de la plateforme de travaux pratiques de chimie, Hervé Humbert et Blanche Pasquier, ont confectionné du gel hydro-alcoolique dès le début du mois de mars. « Au début, il s’agissait surtout de le mettre à disposition des élèves dans les salles de TP. Une fois le confinement annoncé, j’ai été autorisé à venir sur le site pour vérifier la sécurité du matériel scientifique. J'en ai profité pour conditionner la cinquantaine de litres de gel et l’ajouter à la cargaison de MATEIS », indique Philippe Steyer, professeur de Chimie et responsable de la plateforme.

en passant par la Chine.
Même depuis la Chine, les Alumni INSA se sont mobilisés. Yahui Zhu, ingénieure INSA et Dan Ye, représentante de l’INSA à Shanghai, sont à l’origine de la collecte de 17 600 masques. Par solidarité pour leur pays de cœur qui fait face à une situation au goût de déjà-vu pour elles, Yahui et Dan se sont organisées pour la collecte et l’envoi de masques. « Nous étions dans la même situation que la France il y a seulement quelques mois. Nous savons à quel point les hôpitaux manquent cruellement de protections individuelles et il nous a semblé très important de leur venir en aide. C'est une période très dure et il est important de s’entraider », explique Dan Ye.
Tout est parti d’un message adressé à l’ancienne étudiante de l’INSA Lyon. « J’ai reçu plusieurs sollicitations sur les réseaux sociaux, d’étudiants et d’Alumni INSA Chinois, qui avaient eu écho de la situation sanitaire en France. En collaboration avec l’Ambassade de France à Shanghai, nous avons obtenu l’accord d’envoyer des masques de protections aux hôpitaux français grâce aux nombreux dons d’anciens étudiants Chinois de l’INSA, Sciences Politiques et de l’ESSEC. Nous avons essuyé quelques déboires avec la logistique et les problématiques administratives et la première livraison n’a pas pu encore avoir lieu, à notre grand désespoir. Mais nous sommes sur le pied de guerre pour faire partir notre cargaison de masques et de protection dans le prochain avion ! », ajoute Yahui.

De l’importance d’organiser les initiatives
Pour le moment, les donations en matériel de protection ont été faites en urgence aux Hospices Civils de Lyon (Hôpital de la Croix-Rousse et l’Hôpital Mère-Enfant) et au CHU de Saint-Étienne. De nombreuses initiatives ont rapidement suivi, comme celles de Centrale Lyon, l’Institut de Chimie de Lyon, l’Université Gustave Eiffel, l’Université Jean Monnet et Polytech-Lyon. « Les personnels hospitaliers ont accueilli notre livraison avec beaucoup d’émotion et de gratitude. ‘Au front’ contre la maladie, ils ont été très reconnaissants de la spontanéité du geste et nous savons que le matériel a été utilisé très rapidement. Ces premiers dons ont été une première étape et il est important qu’ils s’inscrivent dans la durée : ils se sont mis en place de façon plus ordonnée et coordonnée par les établissements qui organisent aujourd’hui’hui des collectes et des dons de plus grande envergure. L’action collective a fonctionné et elle peut encore le faire », appelle Jérôme Chevalier.

Merci aux laboratoires MATEIS, INL, Creatis, LMFA, LaMCoS, BF2i, Carmen et les départements FIMI, Génie Mécanique et Biosciences pour leurs dons de masques et matériel de protection.

¹ Matériaux Ingénierie et Sciences (UMR 5510)
² Formation Initiale aux Métiers d’Ingénieur